Viêm đại tràng liên quan đến mycophenolate mofetil sau ghép thận

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tiêu chảy và các triệu chứng tiêu hóa khác là những biến chứng thường gặp sau ghép tạng đặc, với tỷ lệ mắc bệnh là 12,6%, và tới 34% trường hợp có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Việc đưa MMF (Mycophenolate mofetil) vào phác đồ ức chế miễn dịch đã làm giảm đáng kể tỷ lệ thải loại cấp tính, mặc dù việc sử dụng nó có liên quan đến việc tăng tỷ lệ biến chứng đường tiêu hóa.

Nó là một dẫn xuất của MPA, một loại kháng sinh được chiết xuất từ Penicillium stoloniferum. Sau khi uống, nó được thủy phân thành chất chuyển hóa có hoạt tính, MMF. MPA ức chế đồng dạng loại II của inosine monophosphate dehydrogenase, một enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp purin mới khởi phát, gây ra sự suy giảm các nucleotide guanine và deoxyguanosine, ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T và B và sự hình thành các kháng thể

Tác dụng ngoại ý phổ biến nhất ở bệnh nhân ghép thận là tiêu chảy phân nước, với tỷ lệ mắc bệnh lên tới 36% ở người ghép thận, có thể kéo dài ngay cả sau khi ngừng thuốc. Cơ chế mà MMF gây ra những thay đổi trong niêm mạc đường tiêu hóa vẫn chưa được biết rõ, nhưng một số giả thuyết đã được đưa ra. MMF có thể có tác dụng gây độc tế bào trực tiếp trong việc giảm sự hiện diện của tế bào lympho trong ruột kết và sự tăng sinh của tế bào ruột, một phần phụ thuộc vào con đường tổng hợp purin mới khởi phát , do đó góp phần gây độc đường tiêu hóa, xảy ra với tiêu chảy. Trong ruột, MMF thậm chí có thể gây ra quá trình apoptosis của các tế bào lympho được kích hoạt sau khi tiếp xúc với các kháng nguyên tế bào gốc. Ngoài ra, MPA, có tác dụng kháng khuẩn, có thể gây ra sự thay đổi trong hệ vi khuẩn tự tiêu của đường tiêu hóa, có thể thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn kỵ khí gây tổn thương mô. Hơn nữa, tổn thương ruột có thể là trung gian gián tiếp do tác dụng ức chế miễn dịch của MMF và hậu quả là sự thay đổi các phản ứng viêm

Trong vài năm qua, người ta đã chứng minh được rằng MMF có thể gây ra nhiều biến chứng về đường tiêu hóa, và nhiều nghiên cứu đã cố gắng xác định xem liệu viêm đại tràng liên quan đến MMF có biểu hiện các đặc điểm mô học điển hình hay không. Vì tổn thương MMF có thể tương tự như tổn thương của IBD, điều cần thiết là phải phân biệt viêm đại tràng MMF với IBD mới khởi phát vì cách điều trị và kết quả hoàn toàn khác nhau, vì điều này có thể tránh làm giảm ức chế miễn dịch không cần thiết

Viêm đại tràng do MMF được xác định bởi sự hiện diện của các triệu chứng tiêu hóa không liên quan đến bất kỳ nguyên nhân nào khác, với các đặc điểm nội soi và mô học cho thấy viêm đại tràng MMF, và bằng cách cải thiện rõ rệt hoặc giải quyết các triệu chứng mà không cần điều trị ngoài việc ngừng MMF hoặc giảm 50% liều ban đầu của MMF. Tiêu chảy là một triệu chứng phổ biến trong bệnh viêm đại tràng MMF, và có tới 76,5% bệnh nhân được soi ruột kết để tìm tiêu chảy có các đặc điểm mô học của bệnh viêm đại tràng MMF. Viêm đại tràng MMF thường biểu hiện ở giai đoạn sau sau khi cấy ghép, thường sau 4 năm, mặc dù một số tác giả báo cáo rằng viêm đại tràng MMF có thể xuất hiện hai năm sau khi cấy ghép. Những người ghép thận có tỷ lệ mắc bệnh viêm đại tràng MMF cao hơn những người ghép tạng khác. Lý do cho điều đó là không rõ ràng, mặc dù nó có thể liên quan đến tình trạng ức chế miễn dịch nặng hơn và liều MMF cao hơn cần thiết sau khi ghép thận so với sau khi ghép tạng đặc khác. Hơn nữa, độc tính của MMF nghiêm trọng hơn khi nó được đưa vào muộn hơn sau khi cấy ghép, và nó thường xảy ra hơn ở những bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh cao hơn. Hơn nữa, tacrolimus dùng chung với MMF có thể làm thay đổi đáng kể tuần hoàn ruột, do đó làm tăng tiếp xúc với các tế bào ruột và cuối cùng gây ra viêm đại tràng. Ngược lại, cyclosporin dùng chung với MMF làm giảm sự bài tiết của các chất chuyển hóa MPA, và do đó có thể làm giảm tỷ lệ tổn thương đường tiêu hóa. Cuối cùng, sự cải thiện đáng kể các triệu chứng tiêu hóa liên quan đến MMF đã được quan sát thấy sau khi thay thế MMF bằng mizoribine

Các phát hiện nội soi đại tràng thông thường bao gồm sung huyết, viêm trợt và loét, nhưng một nửa số bệnh nhân có phát hiện đại tràng bình thường.

Sự xuất hiện mô học của bệnh viêm đại tràng MMF được đặc trưng bởi sự hiện diện của sự biến dạng kiến ​​trúc, giống như sự xuất hiện của bệnh viêm đại tràng mãn tính. Do đó, chẩn đoán viêm đại tràng MMF dựa trên các đặc điểm mô học cụ thể và chủ yếu dựa trên việc loại trừ nguyên nhân thay thế cho những phát hiện mô học này, chẳng hạn như viêm đại tràng cấp tính, IBD và GVHD. Trong nghiên cứu của họ, Selbst và cộng sự nhận thấy rằng những thay đổi do MMF gây ra tương tự như những thay đổi ở bệnh viêm ruột (28%), GVHD (bệnh mảnh ghép vật chủ) (19%), viêm đại tràng cấp tính (16%) và thiếu máu cục bộ (3%). Các phát hiện tương tự đã được báo cáo bởi de Andrade và cộng sự, người đã phân tích 36 bệnh nhân trải qua nội soi đại tràng về tiêu chảy liên quan đến MMF: Các mô học thường gặp nhất là viêm đại tràng không đặc hiệu (31,3%), viêm đại tràng giống IBD (25%), viêm đại tràng bình thường / gần bình thường (18,8%), giống GVHD viêm đại tràng (18,8%) và viêm đại tràng giống thiếu máu cục bộ.

Liapis và cộng sự đã đánh giá sinh thiết ruột kết thu được từ 43 người ghép thận có tiền sử lâm sàng dùng MMF và tiêu chảy kéo dài. Các đặc điểm mô học chính như sau: (1) Teo của các mỏm đá được đánh giá là không có, nhẹ, trung bình hoặc nặng; (2) Sự biến dạng của các mỏm lạnh, áp-xe khó hiểu, thâm nhiễm viêm và thay đổi số lượng bạch cầu ái toan được phân loại theo mức độ và mức độ nghiêm trọng; (3) Số lượng bạch cầu ái toan thay đổi được xác định là thấp nếu <40 bạch cầu ái toan trên mỗi bộ lọc thông cao (HPF) và cao nếu> 40 bạch cầu ái toan trên mỗi HPF; và (4) Phù nề, loét và có các vết nứt với biểu mô dẹt được phân loại là không có hoặc có.

Đánh giá độ nặng
Mức độ nghiêm trọng của viêm đại tràng được ước tính là không có, nhẹ, trung bình hoặc nặng dựa trên sự hiện diện của bạch cầu ái toan, áp xe và loét.

Tóm lại, viêm đại tràng MMF thường có biểu hiện (1) tuyến mồ hôi teo không đều hoặc trên diện rộng; (2) những thay đổi của mật mã về áp xe khó hiểu, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và mucin bên trong lòng của hầm mộ; (3) thâm nhiễm viêm nhẹ, trung bình hoặc nặng, chủ yếu là tế bào huyết tương và trong một số trường hợp là bạch cầu ái toan (> 40 mỗi HPF); và (4) viêm màng túi khu trú, loét và ăn mòn. Viêm đại tràng MMF biểu hiện ở dạng nghiêm trọng hơn ở đại tràng phải hơn ở đại tràng trái, có thể là do hậu quả của việc tiếp xúc MPA lâu hơn ở đại tràng phải và nồng độ hợp chất giảm dần trong các đoạn ruột kết ngoại vi. Hơn nữa, mức độ viêm đại tràng có tương quan nghịch với thời gian sử dụng MMF, do đó liệu pháp điều trị dài hơn có liên quan đến mức độ viêm đại tràng vừa và nặng

Theo báo cáo của các nghiên cứu khác, các đặc điểm mô học của bệnh viêm đại tràng MMF giống với các tình trạng giống IBD và GVHD. Tuy nhiên, so với bệnh viêm đại tràng MMF và các tình trạng giống IBD, GVHD được đặc trưng bởi số lượng cơ thể apxe cao hơn và tình trạng viêm nhẹ đến trung bình với biến dạng crypt nhẹ hoặc không có. Mô hình giống IBD chủ yếu được đặc trưng bởi các bất thường ở mức độ trung bình hoặc nghiêm trọng của mật mã với sự xói mòn và loét
Điều trị
Sự gia tăng quá trình chết của các tế bào biểu mô crypt đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm đại tràng MMF. Sự gia tăng apoptosis của tế bào kết hợp với sự biến dạng mật mã bất kể hoạt động của bệnh nói lên tác dụng gây độc kéo dài của MMF do dược lực học của nó. Sự gia tăng quá trình chết của tế bào có liên quan đến viêm đại tràng MMF, mặc dù số lượng tuyệt đối của tế bào chết ở GVHD cao hơn đáng kể so với viêm đại tràng MMF (P <0,0001).

Việc điều trị viêm đại tràng MMF bao gồm giảm hoặc ở các dạng nghiêm trọng hơn, ngừng hoàn toàn MMF. Giảm 50% liều lượng hoặc chuyển sang một chất ức chế miễn dịch khác thường dẫn đến giải quyết hoàn toàn hoặc cải thiện đáng kể các triệu chứng ở hầu hết bệnh nhân, trong khi chỉ một số ít bệnh nhân yêu cầu ngừng hoàn toàn MMF.