Vai trò khác nhau của kẽm trong các đáp ứng miễn dịch

Kẽm (Zn) là một vi chất dinh dưỡng cần thiết cho các hoạt động cơ bản của tế bào như tăng trưởng, biệt hóa và tồn tại của tế bào. Thiếu kẽm làm suy giảm các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Tuy nhiên, cơ chế sinh lý chính xác của cơ chế điều hòa qua trung gian kẽm của hệ miễn dịch phần lớn vẫn chưa rõ ràng. Trong bài viết này sẽ nhấn mạnh vai trò khác nhau của kẽm trong các đáp ứng miễn dịch và một số biện pháp bổ sung kẽm.

Kẽm có thể giúp hỗ trợ:

• Tổng hợp DNA
• Sự trao đổi carbohydrate
• Chức năng nhận thức bình thường
• Khả năng sinh sản
• Sức khỏe của xương
• Sức khỏe của mắt
• Kẽm tăng miễn dịch
• Tóc, da và móng khỏe mạnh

Cơ thể con người chứa 2-3g kẽm, hầu hết trong số đó được liên kết với protein. Hơn 300 enzym đã được chứng minh là có chứa kẽm, tham gia trực tiếp vào quá trình xúc tác, như một đồng yếu tố hoặc để ổn định cấu trúc. Một nhóm lớn khác của protein chứa kẽm là các yếu tố phiên mã, nhiều trong số đó có chứa các ngón tay kẽm và các động cơ cấu trúc tương tự. Từ các nghiên cứu silico tìm kiếm những kiểu liên kết kẽm đã biết, người ta ước tính rằng khoảng 10% bộ gen người mã hóa cho các protein có thể liên kết với kẽm.

Thiếu kẽm nghiêm trọng được đặc trưng bởi chậm phát triển, tổn thương da và khó lành vết thương, suy sinh dục, thiếu máu, tiêu chảy, biếng ăn, chậm phát triển trí tuệ, suy giảm chức năng miễn dịch và thị giác. Đáng chú ý, cũng trong các dạng thiếu kẽm nhẹ hơn, ảnh hưởng đến việc tăng cường miễn dịch cũng được quan sát thấy.

Ở cấp độ tế bào, kẽm cần thiết cho sự tăng sinh và biệt hóa, nhưng cân bằng nội môi kẽm cũng tham gia vào quá trình truyền tín hiệu và chết rụng. Các tế bào phụ thuộc vào nguồn cung cấp kẽm thường xuyên và sử dụng cơ chế điều hòa nội môi phức tạp của nhiều protein, nhưng nhóm huyết tương, vốn cần thiết để phân phối kẽm chiếm ít hơn 1% tổng hàm lượng cơ thể. Mặc dù có chức năng quan trọng nhưng cơ thể chỉ có lượng kẽm dự trữ hạn chế, dễ bị cạn kiệt và không thể bù đắp cho thời gian thiếu kẽm dài hơn. Ngoài ra, trong quá trình nhiễm trùng, các cytokine gây viêm trung gian làm thay đổi cân bằng nội môi kẽm ở gan, dẫn đến sự cô lập kẽm vào các tế bào gan và sau đó dẫn đến giảm kali máu. Những thay đổi trong việc hấp thụ, lưu giữ hoặc bài tiết kẽm có thể nhanh chóng dẫn đến thiếu kẽm và ảnh hưởng đến các chức năng phụ thuộc vào kẽm trong hầu như tất cả các mô, đặc biệt là trong hệ miễn dịch.

Nguyên tố vi lượng kẽm cần thiết cho sự tăng trưởng, phát triển của tất cả các sinh vật, tốc độ tăng sinh và biệt hóa cao của các tế bào miễn dịch đòi hỏi phải cung cấp đủ lượng kẽm liên tục.

Trong một đánh giá của Beisel, tác động của thiếu kẽm đối với khả năng miễn dịch ở các mô hình động vật được tóm tắt. Các tác động là giảm sản lượng của mô lympho và giảm số lượng tế bào T-helper, hoạt động của tế bào giết tự nhiên (natural killer cell-NK), sản xuất kháng thể, miễn dịch qua trung gian tế bào và thực bào. Ở người, ví dụ nổi bật nhất về tác động của thiếu kẽm là viêm da acrodermatitis enteropathica, một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp gây teo tuyến ức và rất dễ bị nhiễm vi khuẩn, nấm và virus. Đây là một hội chứng kém hấp thu kẽm đặc hiệu dựa trên một đột biến trong gen đối với protein vận chuyển kẽm trong ruột hZip4. Tất cả các triệu chứng có thể được đảo ngược bằng cách bổ sung dinh dưỡng thừa kẽm.

Thiếu kẽm không chỉ ảnh hưởng đến một thành phần duy nhất của hệ miễn dịch mà các tác động rất phức tạp, xảy ra ở nhiều cấp độ và liên quan đến sự biểu hiện của hàng trăm gen. Các tác động ngắn hạn bao gồm việc điều chỉnh hoạt tính sinh học của thymulin theo trạng thái kẽm trong huyết tương, trong khi các tác động lâu dài có thể dẫn đến những thay đổi trong quần thể tế bào miễn dịch. Ngay cả các hiệu ứng biểu sinh cũng được quan sát thấy. Thiếu kẽm trong thai kỳ ở chuột không chỉ làm suy giảm chức năng miễn dịch của con cái mà ở mức độ thấp hơn, chức năng miễn dịch bị tổn hại vẫn được tìm thấy ở thế hệ hiếu thảo thứ hai và thứ ba, mặc dù những con chuột này đã được cho ăn chế độ ăn đủ kẽm.

Một cơ chế chính mà kẽm ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch là vai trò của nó như một ion tín hiệu. Nồng độ kẽm tự do trong tế bào được điều chỉnh bởi ba cơ chế. Một là vận chuyển qua màng sinh chất. Một cơ chế khác liên quan đến việc lưu trữ và giải phóng từ các túi, được gọi là thể kẽm, trong đó kẽm được lưu trữ dưới dạng một phức hợp với nhiều phối tử. Cuối cùng, kẽm liên kết với metallothionein (MT). Thông qua 7 vị trí liên kết của nó với các ái lực khác nhau, MT đệm kẽm trong phạm vi pico đến nano và cũng có thể được kiểm soát bằng cách giải phóng kẽm, oxy hóa các gốc cysteine ​​thiol liên kết kẽm.

Thiếu kẽm ở người cao tuổi có thể làm giảm tín hiệu phụ thuộc vào kẽm . Trong một nghiên cứu được công bố gần đây, các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi (PBMC) ở người già thiếu kẽm cho thấy sự hoạt hóa NF-κB và sản xuất interleukin (IL) -2 bị suy giảm để đáp ứng với kích thích với PHA, được điều chỉnh bằng cách bổ sung kẽm in vivo (45mg/ ngày như gluconate) trong vòng 6 tháng hoặc ex vivo bổ sung kẽm để PBMC, cho thấy một mối liên hệ giữa sự thiếu hụt kẽm và ảnh hưởng của kẽm trên NF-κB tín hiệu.

Bổ sung kẽm trong ống nghiệm có thể kích hoạt các sự kiện cần thiết để tuyển chọn bạch cầu đến vị trí nhiễm trùng. Ví dụ, nồng độ kẽm cao gây ra sự điều hòa hóa học của các tế bào bạch cầu đa nhân và kẽm thúc đẩy sự kết dính của các tế bào myelomonocytic.

Mặt khác, thiếu kẽm trong cơ thể gây suy giảm khả năng thực bào, tiêu diệt ký sinh trùng và sự bùng nổ oxy hóa của bạch cầu đơn nhân cũng như bạch cầu hạt trung tính, đồng thời làm giảm hoạt động của tế bào NK. Kẽm cũng cần thiết để nhận biết các phân tử HLA-C bởi các thụ thể ức chế tế bào sát thủ trên tế bào NK, nhưng đáng chú ý là kẽm chỉ cần thiết cho các tác dụng ức chế chứ không phải kích thích. Thông qua cơ chế này, sự thiếu hụt kẽm có thể thúc đẩy quá trình giết chết không đặc hiệu của các tế bào NK. Tuy nhiên, tác dụng này bị chống lại do giảm hoạt tính ly giải tế bào NK ở bệnh nhân thiếu kẽm.

Đáp ứng miễn dịch thích ứng dựa trên hai nhóm tế bào lympho:

• Tế bào B, biệt hóa thành tế bào plasma tiết ra globulin miễn dịch và do đó tạo ra miễn dịch dịch thể
• Tế bào T, trung gian tác động gây độc tế bào và chức năng tế bào trợ giúp của miễn dịch qua trung gian tế bào.

Cả hai phản ứng đều phụ thuộc vào sự mở rộng vô tính của các tế bào sau khi nhận biết được kháng nguyên cụ thể của chúng. Trong khi tế bào B phụ thuộc vào kẽm để tăng sinh, chúng làm như vậy ở mức độ thấp hơn tế bào T. Ngoài ra, mức độ apoptosis ở các tế bào tiền B và T tăng cao được tìm thấy ở những con chuột thiếu kẽm. Các tế bào trưởng thành có khả năng chống lại quá trình chết rụng do thiếu kẽm, có thể là do mức độ cao hơn của protein chống chết rụng BCL-2 trong các tế bào này. Thiếu kẽm không chỉ ảnh hưởng đến sự tăng sinh lympho bào B mà còn dẫn đến giảm khả năng bảo vệ miễn dịch qua trung gian kháng thể.

Tác động nổi bật nhất của thiếu kẽm là suy giảm chức năng tế bào T do nhiều nguyên nhân. Thymulin, một loại hormone được tiết ra bởi các tế bào biểu mô tuyến ức, cần kẽm như một đồng yếu tố và tồn tại trong huyết tương ở hai dạng, một dạng hoạt động liên kết với kẽm và dạng không hoạt động, không chứa kẽm. Nó cần thiết cho sự biệt hóa và chức năng của tế bào T, điều này có thể giải thích một số tác động của việc thiếu kẽm đối với chức năng tế bào T.

Ở chuột, thiếu kẽm làm giảm mức độ hoạt động sinh học của thymulin trong tuần hoàn. Tác dụng này đã được quan sát thấy trong trường hợp không có teo tuyến ức và hoạt động của thymulin được phục hồi sau khi bổ sung kẽm trong huyết thanh in vitro, cho thấy rằng hoạt động của thymulin phụ thuộc trực tiếp vào kẽm huyết thanh.

Ở người thiếu kẽm nhẹ, hoạt động của thymulin cũng giảm và tác dụng tương đương của việc bổ sung kẽm trong ống nghiệm, in vivo đã được mô tả.

Hơn nữa, sự cân bằng TH1/ TH2 bị ảnh hưởng bởi kẽm. Trong thời gian thiếu kẽm, việc sản xuất các cytokine TH1, đặc biệt là IFN-γ, IL-2, và yếu tố hoại tử khối u (TNF) -α bị giảm, trong khi mức độ của các cytokine TH2 IL-4, IL-6 và IL- 10 người không bị ảnh hưởng trong các mô hình nuôi cấy tế bào, in vivo. Ngoài tác dụng điều hòa miễn dịch do thiếu kẽm, việc bổ sung kẽm có thể điều chỉnh các phản ứng miễn dịch phụ thuộc vào tế bào T. Bổ sung kẽm vào PBMC dẫn đến kích hoạt tế bào T, một tác động gián tiếp được tạo ra bởi các tế bào miễn dịch khác qua trung gian sản xuất cytokine, nhưng nồng độ kẽm cao hơn cũng có thể trực tiếp ngăn chặn chức năng của tế bào T. Tại đây, kẽm làm giảm kích thích tế bào T phụ thuộc IL-1 bằng cách ức chế thụ thể interleukin-1 liên kết kinase-1. Trong ống nghiệm, kẽm ức chế nuôi cấy tế bào lympho hỗn hợp (MLC) và sự giảm rõ ràng MLC cũng được thể hiện trong PBMC từ những người được bổ sung 80 mg kẽm mỗi ngày trong một tuần. Đáng chú ý, phản ứng với kháng nguyên thu hồi, độc tố uốn ván, không bị ảnh hưởng trong các tế bào này và kẽm ức chế đặc biệt phản ứng gây dị ứng.

Kẽm được đặc trưng như một chất điều hòa tích cực và tiêu cực của các cytokine tiền viêm, đặc biệt là IL-1 và TNF-α. Một số báo cáo mô tả rằng việc bổ sung kẽm cho các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi của con người dẫn đến tăng sản xuất mRNA, giải phóng các monokines IL-6, IL-1β và TNF-α. Sự kết hợp của nồng độ không kích thích của LPS và kẽm dẫn đến sản xuất một lượng lớn monokines.

Mặt khác, một số báo cáo chỉ ra rằng điều trị bằng kẽm ngăn chặn sự hình thành các cytokine gây viêm. Sự khác biệt này có thể được giải thích bằng nhận xét rằng tác dụng của kẽm phụ thuộc vào nồng độ và kẽm có thể kích thích hoặc ức chế trong cùng một hệ thống thí nghiệm. Trong khi sự gia tăng của kẽm tự do nội bào, có thể được bắt chước bằng cách bổ sung kẽm vừa phải vào nuôi cấy tế bào, là một tín hiệu kẽm liên quan đến việc sản xuất cytokine của bạch cầu đơn nhân để đáp ứng với LPS, nồng độ cao hơn có thể có tác dụng đối kháng bằng cách ức chế nucleotide chu kỳ phosphodiesterase và sự hoạt hóa tiếp theo của protein kinase A. Trong tế bào T, sự bài tiết cytokine chỉ bị ảnh hưởng gián tiếp bởi kẽm. Sự giải phóng IFN-γ do kẽm và thụ thể IL-2 hòa tan phụ thuộc vào sự hiện diện của bạch cầu đơn nhân cũng như dựa trên sự tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào với tế bào và sản xuất monokines IL-1, IL-6 qua trung gian kẽm.

Thiếu kẽm nghiêm trọng làm suy giảm chức năng hệ miễn dịch. Điều này có thể giải thích tại sao sự thiếu hụt có liên quan đến tăng nguy cơ viêm phổi và các bệnh nhiễm trùng khác.

Kẽm giúp duy trì tính toàn vẹn của da và niêm mạc. Do đó, các bác sĩ lâm sàng thường điều trị loét da bằng thuốc bổ sung kẽm tại chỗ.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chất bổ sung kẽm có thể được sử dụng để điều trị tiêu chảy ở trẻ em suy dinh dưỡng kém. Tuy nhiên, tác dụng của việc bổ sung đối với bệnh tiêu chảy ở trẻ em có đủ kẽm, chẳng hạn như hầu hết trẻ em ở Mỹ và các nước phương Tây khác là không rõ ràng.

Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác (AMD) là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực ở những người từ 50 tuổi trở lên. Nghiên cứu bệnh mắt liên quan đến tuổi tác (AREDS) cho thấy những người có nguy cơ cao mắc bệnh AMD có thể làm chậm tiến trình của bệnh AMD tiến triển khoảng 25% và giảm thị lực 19% bằng cách uống 40-80 mg kẽm/ ngày, cùng với một số chất chống oxy hóa (vitamin C, vitamin E, đồng, lutein, zeaxanthin).

Uống hàm lượng kẽm cao hơn có thể cản trở sự hấp thụ đồng, đó là lý do tại sao bổ sung đồng cũng được đưa vào AREDS.

Uống kẽm giúp cải thiện các triệu chứng của rối loạn di truyền được gọi là bệnh Wilson. Bệnh nhân mắc bệnh Wilson có quá nhiều đồng trong cơ thể.

Người ta cho rằng kẽm có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng và thời gian của cảm lạnh thông thường. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng về vấn đề này đã cho thấy những kết quả trái ngược nhau. Có bằng chứng cho thấy kẽm có thể làm giảm sự gắn kết của rhinovirus với niêm mạc mũi, do đó ngăn chặn phản ứng viêm.

Một nghiên cứu cho thấy việc sử dụng viên ngậm kẽm có liên quan đến việc giảm thời gian và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng cảm lạnh.

Một thử nghiệm lâm sàng khác cho thấy viên ngậm kẽm gluconat làm giảm đáng kể thời gian xuất hiện các triệu chứng ở những đối tượng bị cảm lạnh do rhinovirus thực nghiệm. Tuy nhiên, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng không bị ảnh hưởng.

Viên ngậm kẽm gluconat và kẽm axetat đều không ảnh hưởng đến thời gian hoặc mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng cảm lạnh ở những đối tượng bị cảm lạnh tự nhiên.

Một đánh giá gần đây của Cochrane kết luận rằng kẽm (viên ngậm hoặc siro) được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu các triệu chứng làm giảm thời gian và mức độ nghiêm trọng của cảm lạnh thông thường ở người khỏe mạnh.

Tổng quan của Cochrane cũng chỉ ra rằng viên ngậm kẽm có khả năng tạo ra tác dụng phụ. Do dữ liệu hơi mâu thuẫn, rất khó để đưa ra khuyến cáo chắc chắn về liều lượng, công thức và thời gian nên sử dụng.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra một khuyến cáo y tế công cộng khuyên rằng không nên sử dụng các sản phẩm xông mũi không kê đơn có chứa kẽm (Zicam) vì có nhiều báo cáo về chứng anosmia vĩnh viễn (không có hoặc giảm khứu giác).

Kẽm cũng có sẵn trong chế phẩm vi lượng đồng căn như gluconat kẽm dùng trong mũi để điều trị và phòng ngừa cảm lạnh. Công thức này cũng được phát hiện là gây ra chứng anosmia.

Một nghiên cứu của nhóm các nhà nghiên cứu tại Mỹ công bố vào ngày 09 tháng 12 năm 2020 cho biết, nguyên tố vi lượng thiết yếu đa chức năng kẽm từ lâu đã được coi là một chất kháng vi-rút tiềm năng trong các trường hợp nhiễm trùng, thông qua hoạt động kháng virus trực tiếp có thể được tăng cường bởi các ionophores như chloroquine hoặc bằng cách tăng cường các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với vi-rút. Thiếu kẽm đi kèm với tỷ lệ lây nhiễm cao hơn với các loại vi-rút khác nhau, bao gồm vi-rút cảm lạnh thông thường, HSV, HCV và HIV. Bổ sung kẽm trị liệu đã được chứng minh là bù đắp cho sự thiếu hụt kẽm và giảm tỷ lệ nhiễm trùng. Tuy nhiên, các nghiên cứu cơ học chứng minh hoạt tính kháng vi-rút của kẽm trong ống nghiệm, bao gồm cả tác động lên hoạt động của enzym vi-rút, thường dựa trên việc sử dụng nồng độ kẽm vượt quá đáng kể so với nồng độ được quan sát trong các điều kiện sinh lý.

Dựa trên những quan sát này, việc bổ sung kẽm có kiểm soát để đạt được cân bằng nội môi kẽm đã được đề xuất như một thành phần khả thi trong phương pháp phòng ngừa và chữa lành các bệnh nhiễm trùng do vi-rút, bao gồm cả SARS-CoV-2.

Tuy nhiên, có một số lưu ý cần được xem xét khi điều trị bổ sung kẽm cho bệnh nhân. Kẽm có chức năng như một nguyên tố vi lượng cần thiết cho khả năng miễn dịch cũng như chống lại nhiều tác nhân gây bệnh. Do đó, kẽm có thể ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch và nhiễm trùng theo nhiều cách.

Cần lưu ý rằng một số bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2/ bệnh COVID-19 có thể có biểu hiện giảm tổng số lượng bạch cầu. Hơn nữa, các báo cáo chỉ ra rằng, giảm bạch cầu lympho xuất hiện ở đa số bệnh nhân. Điều quan trọng là bổ sung kẽm có khả năng ngăn chặn các phản ứng miễn dịch và chỉ nên được thực hiện một cách có kiểm soát.

Mặc dù việc sử dụng kẽm trong điều kiện thiếu kẽm được hỗ trợ tốt, nhưng tác dụng tiềm ẩn của việc cân bằng nội môi và bổ sung điều trị kẽm trong các bệnh nhiễm vi-rút như COVID-19 cần được xem xét cẩn thận và nghiên cứu thêm trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.

Kẽm có sẵn dưới dạng thực phẩm chức năng. Nó cũng có mặt trong nhiều viên ngậm trị cảm lạnh và một số loại thuốc không kê đơn được bán dưới dạng thuốc chữa cảm lạnh.

Hầu hết mọi người sẽ không được hưởng lợi từ việc bổ sung kẽm bằng đường uống nếu tình trạng kẽm của họ bình thường. Tuy nhiên, có một tiềm năng to lớn trong việc giảm gánh nặng thiếu kẽm với việc bổ sung có mục tiêu ở cả các nước phát triển và đang phát triển.

Các chất bổ sung kẽm rất có thể hữu ích nếu các vi chất dinh dưỡng có khả năng hạn chế khác được sử dụng đồng thời.

Nhiễm độc kẽm có thể xảy ra ở cả dạng cấp tính và mãn tính. Các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, chán ăn và tiêu chảy có thể xảy ra. Nhức đầu cũng phổ biến.

Liều lượng lớn kẽm có thể gây ra thiếu đồng, do đó nếu tiêu thụ chất bổ sung, lượng kẽm và đồng phải tương ứng.

Kẽm có hai liều lượng tiêu chuẩn. Liều lượng thấp là từ 5-10 mg mỗi ngày, hoạt động tốt như một biện pháp phòng ngừa hàng ngày. Liều lượng cao là từ 25-45mg, chỉ nên được thực hiện bởi những người có nguy cơ thiếu kẽm hoặc nếu có lợi ích y tế đã được chứng minh.

Một số dạng bổ sung có sẵn:

• Kẽm citrate là khoảng 34% kẽm tính theo trọng lượng (146 mg kẽm citrate chứa 50 mg kẽm nguyên tố)
• Kẽm sulfat có khoảng 22% kẽm theo trọng lượng (220 mg kẽm sulfat chứa 50 mg kẽm nguyên tố)
• Kẽm gluconat chứa khoảng 13% kẽm theo trọng lượng (385 mg kẽm gluconat chứa 50 mg kẽm nguyên tố)
• Kẽm monomethionine xấp xỉ 21% kẽm theo trọng lượng (238 mg kẽm monomethionine chứa 50 mg kẽm nguyên tố)

Tóm lại, kẽm là một vi chất dinh dưỡng cần thiết cho các hoạt động cơ bản của tế bào như tăng trưởng, biệt hóa và tồn tại của tế bào. Thiếu kẽm làm suy giảm các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Tuy nhiên, cơ chế sinh lý chính xác của cơ chế điều hòa qua trung gian kẽm của hệ miễn dịch phần lớn vẫn chưa rõ ràng.

Nguồn tham khảo: ncbi.nlm.nih.gov, docsopinion.com immunityageing.biomedcentral.com