Sự lão hóa của tế bào

Một trong những giả thuyết ban đầu về tuổi thọ của sinh vật đặt ra rằng lão hóa là kết quả tự nhiên của entropy trên các tế bào, mô và cơ quan của động vật - một sự thay đổi chậm rãi, không thể thay đổi thành không hoạt động do sự suy thoái ngẫu nhiên của các bộ phận của nó. Giờ đây, chúng ta có bằng chứng cho thấy thay vào đó, sự lão hóa ít nhất là do di truyền một phần được điều chỉnh. Nhiều đột biến đã được phát hiện để có thể kéo dài tuổi thọ ở các sinh vật thuộc mọi loài phức tạp nhất, từ nấm men đến động vật có vú. Việc nghiên cứu các sinh vật mô hình metazoan, chẳng hạn như Caenorhabditis elegans, là công cụ để tìm hiểu vai trò của di truyền trong sinh học tế bào của quá trình lão hóa. Các đột biến tuổi thọ trên phổ sinh vật mô hình chứng minh rằng tốc độ lão hóa được điều chỉnh thông qua sự kiểm soát di truyền của các quá trình tế bào. Quy định và sự phân tích tiếp theo của các quy trình tế bào thể hiện một quyết định có lập trình của tế bào để tiếp tục hoặc từ bỏ các quy trình bảo trì theo độ tuổi. Sự hiểu biết của chúng ta về các quá trình sinh học tế bào liên quan đến việc điều chỉnh lão hóa đã được thông báo đặc biệt bởi các phương pháp điều trị và đột biến tuổi thọ, chẳng hạn như giảm tín hiệu insulin / IGF-1 và hạn chế chế độ ăn uống, những yếu tố này rất quan trọng trong việc xác định sự phân biệt giữa nguyên nhân và phản ứng với lão hóa - một tập hợp các mục tiêu hạ nguồn tham gia vào một loạt các hoạt động sinh học của tế bào. Sau đây, chúng tôi sẽ xem xét ngắn gọn một số quy trình tế bào quan trọng này.

Các lý thuyết để giải thích sự lão hóa có thể được phân thành hai nhóm: những lý thuyết dựa trên một chương trình kiểm soát sự thoái triển của sinh vật và những lý thuyết cho rằng sự suy thoái là do đột biến. Người ta kết luận rằng lão hóa là một quá trình đa yếu tố. Các yếu tố di truyền chỉ ra tuổi thọ tối đa của cá thể và các yếu tố môi trường chịu trách nhiệm cho tuổi thọ thực sự của cá thể. Nó sẽ là cần thiết để đảm bảo bảo tồn nhịp sống tự nhiên ngay từ khi còn nhỏ.

Để đạt được sự kéo dài tuổi thọ ở người, chúng ta phải hiểu các chương trình tế bào nào chịu trách nhiệm cho sự lão hóa và cách sự rối loạn điều hòa của chúng chỉ đạo sự lão hóa và suy giảm chức năng. Trong nhiều bệnh thoái hóa liên quan đến lão hóa, các nguyên nhân cụ thể, gần giống của bệnh, chẳng hạn như sự kết hợp protein, bắt nguồn từ sự rối loạn điều hòa các quá trình chịu trách nhiệm điều chỉnh quá trình lão hóa khỏe mạnh, chẳng hạn như autophagy và proteostasis. Giải quyết vai trò của các quá trình tế bào như vậy không chỉ theo tuổi tác mà còn trong bối cảnh của bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc có giá trị về sinh học cơ bản của quá trình lão hóa, cũng như hỗ trợ trực tiếp trong việc tăng chất lượng cuộc sống của dân số đang già hóa ở mức cao và giảm nguy cơ mắc các bệnh này.

Ở đây chúng tôi xem xét một số quá trình quan trọng chịu trách nhiệm điều chỉnh sức khỏe tế bào trong quá trình lão hóa và mối liên hệ giữa nhiều bệnh đó với sự lão hóa. Sức khỏe của tế bào được kiểm soát ở các điểm khác nhau trong tế bào, bắt đầu trong nhân thông qua cấu trúc / tổ chức nhiễm sắc thể, điều hòa phiên mã và xuất / nhập hạt nhân, bao gồm dịch chuyển protein và kiểm soát chất lượng, tái chế tự thực của các bào quan, duy trì cấu trúc tế bào và cuối cùng là duy trì chất nền ngoại bào và tín hiệu ngoại bào. Mỗi hệ thống điều tiết nhận thông tin từ mọi hệ thống khác, dẫn đến sự tác động lẫn nhau phức tạp của các quy định kiểm soát sự già đi của tế bào.

2.1. Quy định Chromosome và telomere

Các telomere bao bọc mỗi nhiễm sắc thể bằng một trình tự lặp lại, bảo vệ các nhiễm sắc thể khỏi bị hư hại do quá trình rút ngắn gây ra (do các vấn đề sao chép cuối trên sợi trễ và tổn thương oxy hóa) ở mỗi chu kỳ sao chép. Chiều dài telomere, tương quan nghịch với tuổi thọ và tốc độ tích tụ các telomere ngắn là những yếu tố dự báo tuổi thọ ở chim sẻ vằn và chuột trong khi những sinh vật sống lâu nhất có telomere dài. Các telomere dài có liên quan đến việc tăng khả năng chống căng thẳng ở Caenorhabditis elegans và sự gia tăng căng thẳng ở người dẫn đến việc làm ngắn telomere cho thấy rằng quy định về độ dài của telomere là dự đoán về tuổi thọ và bị ảnh hưởng bởi các yếu tố liên quan đến tuổi thọ. Nuôi cấy tế bào động vật có vú đi vào giai đoạn lão hóa sau 40 – 60 lần phân chia được gọi là giới hạn Hayflick hoặc sự già đi tái tạo. Sự rút ngắn của các telomere ở mỗi lần sao chép dẫn đến sự già đi của tế bào. Việc rút ngắn telomere này có liên quan đến nhiều kiểu hình liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như suy giảm khả năng miễn dịch bẩm sinh và thậm chí tương quan với các bệnh về protein , chẳng hạn như bệnh Alzheimer.

Các sirtuins SIR3 và SIR4 có liên quan đến tuổi thọ và tổ chức hạt nhân trong Saccharomyces cerevisiae, điều chỉnh sự phân mảnh nucleolus trong nấm men già và dẫn đến sự di dời của các telomere đến nucleolus trong các tế bào cũ cũng như sự rối loạn điều hòa tiến triển của tế bào. Hình dạng hạt nhân suy giảm và dị nhiễm sắc trở nên phân ly khỏi ngoại vi ở giun già nhưng những quá trình này bị chậm lại trong quá trình truyền tín hiệu insulin / yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) tồn tại lâu dài (IIS) đột biến

2.2. Điều hòa phiên mã

Điều hòa phiên mã là chìa khóa trong việc phối hợp kích hoạt nhiều gen để kéo dài tuổi thọ. Hầu hết các quá trình tế bào ảnh hưởng đến tuổi thọ đều được điều chỉnh ở cấp độ phiên mã thông qua các con đường tín hiệu được bảo tồn cao bao gồm IIS và mục tiêu của các con đường rapamycin (TOR) điều chỉnh sự biểu hiện gen để đáp ứng với các kích thích căng thẳng và sự sẵn có chất dinh dưỡng. Sự điều tiết của con đường IIS ở C. elegans chủ yếu liên quan đến các yếu tố phiên mã PQM-1 và DAF-16 / FOXO, các yếu tố này tác động vào hạt nhân theo cách loại trừ lẫn nhau và thúc đẩy một trong hai tăng trưởng / phát triển hoặc phản ứng căng thẳng / tuổi thọ tương ứng. Các mục tiêu cuối cùng của những con đường này chính là các gen liên quan đến việc điều chỉnh sức khỏe của tế bào. Yếu tố sốc nhiệt HSF - 1 chịu trách nhiệm điều chỉnh tính toàn vẹn của xương tế bào, khả năng chịu ứng suất nhiệt và kiểm soát chất lượng protein, tất cả đều góp phần vào ảnh hưởng của nó đối với tuổi thọ của C. elegans. Yếu tố phiên mã Nrf / SKN - 1 làm trung gian kéo dài tuổi thọ cũng như điều hòa ma trận collagen ngoại bào.

2.3. Tổ chức và dịch mã hạt nhân

Phức hợp lỗ hạt nhân của sinh vật nhân chuẩn (NPC), một trong những thành phần phân tử phức tạp nhất, đóng vai trò thiết yếu trong việc gửi thông điệp và protein vào và ra khỏi nhân đóng vai trò rất quan trọng đối với nhiều khía cạnh của sự điều hòa và sức khỏe của tế bào, bao gồm ức chế khối u. mRNA được chuyển đến tế bào chất thông qua NPC và sự vận chuyển hạt nhân giảm khi tế bào già đi, dẫn đến giảm phản ứng với các căng thẳng của tế bào. Các protein NPC tồn tại lâu dài khiến chúng dễ bị tổn thương do tuổi tác. Sự suy thoái dần dần của nucleoporin góp phần vào quá trình lão hóa thông qua việc rò rỉ các protein và thông điệp.

Tổ chức bên trong nhân cũng rất quan trọng đối với sức khỏe tế bào. Tổ chức không chính thức của các lam ở vỏ, tổ chức không gian bộ gen, gây ra các bệnh laminopathies, bao gồm cả bệnh “lão hóa sớm”, ví dụ, bệnh nhân Hutchinson – Gilford progeria biểu hiện kiểu hình lão hóa cực độ khi còn rất trẻ. Sự bất ổn định của bộ gen do laminopathies làm cho DNA nhạy cảm với các tác nhân gây hại, làm tăng nguy cơ đứt gãy, di dời và dị bội hóa. Sự điều chỉnh thích hợp của lamins hạt nhân là điều cần thiết để duy trì các mô ở người trưởng thành khỏe mạnh. Kiến trúc hạt nhân thay đổi do bệnh lý laminopathy cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh cơ tim và ở những người già.

2.4. Dịch mã protein

Dịch mã protein là một cơ chế kiểm soát quan trọng trong việc điều hòa tuổi thọ; điều hòa giảm dịch khi nguồn dinh dưỡng sẵn có giảm nhằm kéo dài tuổi thọ ở nhiều sinh vật, bao gồm cả giun và ruồi, thông qua tín hiệu TOR trong chế độ hạn chế ăn kiêng (DR).

2.5. Proteostasis

Duy trì chất lượng protein, hoặc sự cân bằng protein là rất quan trọng đối với sức khỏe và tuổi thọ của tế bào. Proteostasis đảm bảo cung cấp protein chất lượng cao bằng cách loại bỏ các protein bị hỏng và bị gấp khúc khỏi vùng tế bào và thay thế chúng bằng các protein mới hình thành. Các chaperones phân tử hướng các chuỗi axit amin đến trạng thái gấp nếp chính xác và uốn lại các protein bị gấp lại sai trước khi chúng đi vào quần thể protein tế bào rộng hơn. Sự gián đoạn của quá trình cân bằng protein làm thay đổi proteome bị thúc đẩy bởi căng thẳng và báo hiệu sự lão hóa của tổ chức ở C. elegans nhưng bị cản trở bởi hoạt động HSF-1 và DAF-16 / FOXO. IIS và FOXO là những chất điều chỉnh quan trọng đối với quá trình lão hóa khỏe mạnh ở sinh vật nhân chuẩn, tăng khả năng chống lại tổn thương oxy hóa, giảm sự tích tụ của các protein cacbonyl hóa và làm chậm sự suy giảm proteome. Chaperones, bao gồm các protein sốc nhiệt nhỏ, cũng như superoxide dismutase và catalase, được điều chỉnh trong các đột biến daf-2 sống lâu bởi DAF-16 / FOXO và HSF-1. Tăng cân bằng protein là cần thiết cho tuổi thọ của đột biến daf-2. Sự kết hợp protein bị giảm ở các tế bào người có IIS giảm và giảm tín hiệu IGF-1 ở chuột làm chậm sự khởi đầu của rối loạn điều hòa proteostasis, làm tăng quá trình lão hóa khỏe mạnh.

Nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, bao gồm bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer và bệnh xơ cứng teo cơ một bên, có liên quan đến các protein được tập hợp và gấp khúc sai. Các khiếm khuyết về cấu trúc cho phép tạo ra các tập hợp protein, chúng có thể mở rộng thành các mảng vĩ mô, dẫn đến thoái hóa mô. Do đó, sự điều hòa thích hợp của sự cân bằng protein có tương quan chặt chẽ với sự lão hóa khỏe mạnh.

Sức khỏe của tế bào được điều chỉnh bởi một số quá trình sinh học tế bào. Các con đường điều hòa gen được bảo tồn điều phối các quá trình lão hóa tế bào riêng biệt để duy trì sức khỏe của tế bào. Bởi vì sức khỏe tế bào được điều chỉnh trên nhiều quy mô từ phân tử đến tế bào và qua mọi phân chia không gian của tế bào, các quá trình điều chỉnh sức khỏe tế bào có mối liên hệ với nhau: chất lượng protein kém dẫn đến bào quan bị lỗi, bào quan bị lỗi dẫn đến tăng ROS và tăng ROS dẫn đến chất lượng protein thấp hơn nữa. Mỗi yếu tố này đều liên quan đến việc điều chỉnh sự lão hóa ở cấp độ tế bào, cuối cùng ảnh hưởng đến việc kiểm soát sự lão hóa của toàn bộ cơ thể. Hiểu được các quy trình điều tiết kiểm soát sức khỏe của tế bào sẽ giúp hiểu rõ hơn về quá trình lão hóa, điều này có thể cho phép chúng ta điều trị tốt hơn và ngăn ngừa các bệnh thoái hóa liên quan đến lão hóa như Alzheimer và Parkinson, các bệnh lão hóa không chính xác hoặc không thể lão hóa, chẳng hạn như ung thư, và làm chậm quá trình lão hóa, cải thiện chất lượng cuộc sống theo tuổi tác.

Nguồn tham khảo: ncbi.nlm.nih.gov, sciencedirect.com