Receptor đối với trục sản phẩm cuối glycation tiên tiến và bệnh coronavirus 2019 trong các bệnh viêm ruột

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Bằng chứng thuyết phục ủng hộ vai trò quan trọng của thụ thể đối với việc kích hoạt trục sản phẩm cuối glycation tiên tiến (thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến) ở nhiều thực thể lâm sàng. Kể từ khi bắt đầu xảy ra đại dịch coronavirus 2019, ngày càng có nhiều lo ngại về nguy cơ và cách xử lý khi nhiễm coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hội chứng hô hấp cấp tính trong các bệnh rối loạn tiêu hóa viêm, chẳng hạn như bệnh viêm ruột (IBD). Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng được thu thập trong đại dịch cho thấy rằng bệnh nhân bệnh viêm ruột không tăng nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 hoặc phát triển một đợt nhiễm trùng nặng hơn.
Dữ liệu được đưa ra trong đại dịch cho thấy rằng các bệnh viêm ruột không làm tăng nguy cơ nhiễm coronavirus 2 - hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng hoặc phát triển một đợt nhiễm trùng nặng hơn.

Những phát hiện này theo một cách nào đó là bất ngờ khi coi bệnh viêm ruột là một trạng thái viêm mãn tính của đường tiêu hóa. Ở đây các tác giả thảo luận về cách thụ thể kích hoạt trục sản phẩm cuối glycation nâng cao cũng như quá trình trao đổi chéo với hệ thống renin-angiotensin bị cản trở bởi sự biểu hiện cao của các dạng hòa tan của cả thụ thể đối với các sản phẩm cuối cùng của glycation nâng cao và enzym chuyển đổi angiotensin 2.

Vào cuối năm 2019, Trung Quốc đã báo cáo một số trường hợp viêm phổi nặng không rõ nguyên nhân. Theo đó, coronavirus gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng sau đó được xác định là tác nhân gây bệnh. Do sự lây lan nhanh chóng trên toàn thế giới, Tổ chức Y tế Thế giới đã xác định bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19) là một đại dịch vào ngày 30 tháng 1 năm 2020.

Các triệu chứng chính của COVID-19 ảnh hưởng đến đường hô hấp dưới, gây ra các biến chứng tỷ lệ tử vong cao như hội chứng suy hô hấp cấp. Tuy nhiên, các báo cáo gần đây cho thấy các biểu hiện đường tiêu hóa (tiêu hoá) của nhiễm SARS-CoV-2 là các triệu chứng lâm sàng thường gặp ở những bệnh nhân phát triển COVID-19.

SARS-CoV-2 sử dụng phân tử men chuyển 2 (ACE2) xuyên màng tế bào làm thụ thể cho sự xâm nhập của tế bào vi rút. Trong các điều kiện sinh lý, ACE2 biểu mô được biểu hiện rộng rãi trong một số mô. Tuy nhiên, biểu hiện của ACE2 biểu mô ở đoạn cuối hồi tràng và ruột kết là một trong những biểu hiện cao nhất trong cơ thể, điều này có thể giải thích tại sao bệnh nhân COVID-19 gặp một số triệu chứng tiêu hoá .

Do đó, ngày càng có nhiều lo ngại về nguy cơ và cách xử lý nhiễm SARS-CoV-2 trong các bệnh rối loạn tiêu hoá do viêm, chẳng hạn như bệnh viêm ruột. Theo đó, bệnh viêm ruột s là các bệnh đường ruột mãn tính bao gồm bệnh Crohn (CD) và viêm loét đại tràng, được đặc trưng bởi viêm ruột mãn tính và tái phát. Do đó, kể từ khi bắt đầu đại dịch SARS-CoV-2, bệnh nhân bệnh viêm ruột được coi là nhóm có nguy cơ cao về mức độ nghiêm trọng và kết cục bất lợi khi nhiễm SARS-CoV-2

Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng được nêu ra trong thời kỳ đại dịch cho thấy rằng bệnh nhân bệnh viêm ruột không có nguy cơ tăng nhiễm SARS-CoV-2 hoặc phát triển một đợt nhiễm trùng nặng hơn. Một cơ sở thuyết phục về cả bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm đã làm sáng tỏ vai trò quan trọng của quá trình kích hoạt các thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến (RAGE) trong nhiều bệnh viêm mãn tính. Gần đây hơn, vai trò của kích hoạt trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến như một yếu tố góp phần quan trọng trong quá trình lâm sàng của nhiễm trùng SARS-CoV-2 đã được ghi nhận.

Được mô tả lần đầu vào năm 1992, thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến là một protein xuyên màng đơn loại I có thể liên kết các sản phẩm cuối glycation tiên tiến (AGEs). Phân tử này thuộc về siêu họ immunoglobulin của thụ thể bề mặt tế bào, hiện được coi là thụ thể nhận dạng mẫu và được coi là chất trung gian trung tâm trong các phản ứng miễn dịch và viêm mãn tính.

Thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến thường được biểu hiện ở mức độ thấp trong nhiều loại tế bào và mô, ngoại trừ phổi. Tuy nhiên, biểu hiện này tăng lên đáng kể trong điều kiện viêm.

Bên cạnh dạng xuyên màng của thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến, một số dạng đồng dạng hòa tan của thụ thể này (thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến ) được tạo ra bằng cách nối thay thế hoặc bằng tác động của các protease liên kết màng. Ví dụ như metalloproteinase-9 (MMP-9), một metalloproteases disgrin (ADAM) - 10 và ADAM-17. Các biến thể hòa tan này có thể hoạt động như một thụ thể mồi nhử cho các phối tử và do đó ngăn cản sự tương tác với thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến có chiều dài đầy đủ được neo bằng màng.

Sinh khả dụng cao của thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến sẽ làm giảm các phản ứng viêm do kích hoạt thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến toàn thời gian. Bên cạnh AGEs, thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến có thể nhận ra nhiều phối tử khác bao gồm nhóm 1 có tính di động cao alertin (HMGB1), các thành viên của họ protein S100, glycosaminoglycans và amyloid β peptide, trong số nhiều loại khác.

Do sự tham gia của thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến bởi các phối tử của nó, nhiều con đường tín hiệu được kích hoạt. Cụ thể, bao gồm các loại oxy phản ứng, p21ras, protein kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào kinase 1/2 (p44 / p42) kinase kích hoạt mitogen (MAP), p38 và stress- kinase protein hoạt hóa / c-Jun N-đầu kinase kinase kích hoạt mitogen protein kinase, rhoGTPases, phosphoinositol-3 kinase, và janus kinase / đầu dò tín hiệu. Bên cạnh đó, chất kích hoạt con đường phiên mã, có hậu quả viêm quan trọng như kích hoạt yếu tố hạt nhân-kappaB (NF-κB), AP-1 và bộ chuyển đổi tín hiệu, chất kích hoạt phiên mã-3.

Thật vậy, trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến truyền tín hiệu không chỉ kích hoạt biểu hiện gen tiền viêm mà còn là một vòng chuyển tiếp tích cực, trong đó các kích thích viêm kích hoạt NF-κB, gây ra biểu hiện thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến, theo sau một phản ứng viêm tăng cường và bền vững.

Ban đầu, sự kích hoạt trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến có liên quan đến các biến chứng của bệnh tiểu đường như các biến chứng vi mạch và vĩ mô. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến là một phân tử quan trọng có liên quan đến nhiều bệnh viêm mãn tính.

Nhiều cơ chế phân tử cơ bản có liên quan đến sự khởi phát và kéo dài của bệnh, đặc biệt là những cơ chế thúc đẩy các tín hiệu tiền viêm mạnh mẽ được tìm thấy ở bệnh nhân bệnh viêm ruột. Đáng chú ý, một số bằng chứng cho thấy sự gia tăng biểu hiện của thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến và các phối tử của nó trên các tế bào ruột ở bệnh nhân bệnh viêm ruột, đặc biệt là ở những vùng bị viêm. Trong bối cảnh này, điều quan trọng cần làm nổi bật là việc giải phóng phối tử thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến HMGB1 và ​​các thành viên của họ protein S100 được tăng lên trong các điều kiện viêm. Do đó, sự tham gia của thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tổn thương ruột và môi trường viêm.

Đáng chú ý, mức độ gia tăng của cả MMP-9 và ADAM17 đã được báo cáo ở bệnh nhân bệnh viêm ruột và cả hai metalloprotease đều tham gia vào quá trình rụng thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến. Do đó, làm tăng mức độ thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến và có thể điều chỉnh các phản ứng viêm do thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến kích hoạt trục ở bệnh nhân bệnh viêm ruột.

Hiện tại, nhiều bằng chứng thuyết phục ủng hộ thực tế rằng mức thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến tăng lên tương quan với việc giảm đáp ứng viêm qua trung gian kích hoạt thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến ở nhiều bệnh nhân lâm sàng. Trong bối cảnh này, điều quan trọng cần nhấn mạnh là CD147 góp phần đáng kể vào tình trạng viêm biểu mô ở nhiều bệnh nhân lâm sàng bao gồm bệnh viêm ruột và gần đây nó đã được chứng minh là hoạt động như một thụ thể đối với SARS-CoV-2. Đáng chú ý, sự ức chế phản ứng viêm qua trung gian kích hoạt thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến dẫn đến giảm biểu hiện của CD147.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy sự biểu hiện cao của các thành phần chính của cả hai con đường hệ thống renin-angiotensin qua hồi tràng và đại tràng . Theo nghĩa này, ruột có thể là một cơ quan đặc biệt nhạy cảm với sự mất cân bằng của các con đường hệ thống renin-angiotensin. Do đó, sự rối loạn điều hòa của các thành phần này có thể tiềm ẩn những tác động gây viêm và xơ hóa cho bệnh nhân bệnh viêm ruột . Đáng chú ý, một số nghiên cứu đã tiết lộ rằng biểu hiện ruột của ACE2 có tương quan nghịch với xơ hóa ở bệnh nhân bệnh viêm ruột .

Ngoài ra, Ang (1-7) cải thiện sự bài tiết collagen nguyên bào sợi ở đại tràng thông qua MasR. Hơn nữa, thuốc chẹn thụ thể angiotensin và thuốc ức chế men chuyển được báo cáo là làm giảm các cytokine tiền viêm niêm mạc, viêm đại tràng ameliorate và có liên quan đến tỷ lệ biến chứng, phẫu thuật và nhập viện thấp hơn ở bệnh nhân bệnh viêm ruột .

Đại dịch COVID-19 là thách thức tồi tệ nhất trong một thế kỷ đối với các hệ thống y tế trên toàn thế giới. Mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao nhất ở những người có bệnh lý tiềm ẩn. Do đó, các nỗ lực đặc biệt đã được thực hiện để tìm hiểu cách thức SARS-CoV-2 có thể đặc biệt thúc đẩy tình trạng viêm ở nhiều thực thể lâm sàng, nơi tính mãn tính của môi trường viêm là một phần liên quan của cơ chế sinh bệnh. Dựa trên bối cảnh bị viêm đặc biệt được mô tả ở bệnh nhân bệnh viêm ruột, sự kích hoạt của trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến cũng như sự mất cân bằng hệ thống renin-angiotensin dường như là những yếu tố quan trọng góp phần làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trong ruột. Tuy nhiên, dữ liệu được thu thập trong đại dịch cho thấy rằng bệnh nhân bệnh viêm ruột không tăng nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 cũng như không phát triển một đợt nhiễm trùng nặng hơn.

Sự hoạt hóa trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến dường như bị ngăn cản bởi tính khả dụng sinh học cao của các thụ thể hòa tan hoạt động như một mồi nhử cho các phối tử của nó. Ngoài ra, ACE2 hòa tan dường như là một yếu tố khác góp phần làm giảm kích hoạt trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến, đặc biệt là bằng cách tránh chuyển đổi trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến có thể được tạo ra bởi sự mất cân bằng qua trung gian virus của con đường ACE / Ang II / AT1R. Do đó, kích hoạt trục thụ thể sản phẩm cuối glycation tiên tiến ở bệnh nhân bệnh viêm ruột COVID-19 dường như không phải là một liên lạc nguy hiểm.

Tài liệu tham khảo

Rojas A, Schneider I, Lindner C, Gonzàlez I, Morales MA. Receptor for advanced glycation end-products axis and coronavirus disease 2019 in inflammatory bowel diseases: A dangerous liaison? World J Gastroenterol 2021; 27(19): 2270-2280 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i19.2270]