Những loại biến thể gen nào có thể xảy ra?

Trình tự ADN của gen có thể bị thay đổi theo một số cách. Các loại đột biến gen có thể có những tác động khác nhau đến sức khỏe, tùy thuộc vào nơi chúng xảy ra. Tuy nhiên, việc phân loại biến thể gen thành các nhóm riêng biệt hiện còn gặp nhiều khó khăn.

Trình tự ADN của một gen có thể bị thay đổi theo một số cách khác nhau. Các biến thể gen (hay còn được gọi là đột biến gen) có thể có những tác động khác nhau đến sức khỏe, tùy thuộc vào nơi chúng xảy ra. Các loại biến thể gen bao gồm:

1.1. Phân loại đột biến gen dựa trên loại tế bào đột biến

• Các biến thể dòng mầm là các biến thể trong tế bào trứng hoặc tinh trùng, có thể được truyền từ cha mẹ sang con cái.
• Các biến thể xôma chỉ có trong các tế bào cụ thể và thường không di truyền. Các biến thể xôma có được tại một số thời điểm trong suốt cuộc đời của mỗi người, thường là do các yếu tố môi trường hoặc lỗi trong quá trình phân chia tế bào. Một số biến thể soma sẽ dẫn đến sự phát triển của các bệnh như ung thư.

Cả hai biến thể dòng mầm và soma đều có liên quan đến nhiều bệnh ung thư. Ví dụ như, đột biến gen brca1 và brca2 là nguy cơ hàng đầu gây ung thư vú.

1.2. Phân loại đột biến gen dựa trên loại thay đổi

1.2.1. Biến thể nucleotide đơn (SNV)

Biến thể nucleotide đơn (SNV) là sự thay thế một nucleotide đơn lẻ cho một nucleotide khác. Biến thể này có thể hiếm gặp ở một quần thể này nhưng phổ biến ở một quần thể khác.

Đôi khi biến thể nucleotide đơn được gọi là đa hình nucleotide đơn (SNP), mặc dù SNV và SNP không thể hoán đổi cho nhau. Để đủ điều kiện là SNP, biến thể phải có mặt ở ít nhất 1% dân số.

Nếu biến thể nucleotide đơn xuất hiện trong vùng mã hóa protein thì điều này có thể dẫn đến:

• Sự thay thế nucleotide không dẫn đến sự thay đổi axit amin (đồng nghĩa với sự thay đổi). Điều này có thể xảy ra vì nhiều codon (bộ ba nucleotide) mã hóa cho cùng một axit amin.
• Sự thay thế nucleotide dẫn đến sự thay thế axit amin: Trong đó sự thay đổi nucleotide dẫn đến việc thay thế một khối cấu tạo protein (axit amin) bằng một khối khác trong protein được tạo ra từ gen. Sự thay đổi axit amin có thể làm thay đổi chức năng của protein. Điều này có thể dẫn đến một biến thể gây bệnh hoặc không, tùy thuộc vào ảnh hưởng của sự thay thế axit amin đối với chức năng và cấu trúc của protein. Đây được gọi là một thay đổi không ẩn danh hoặc một biến thể sai nghĩa (đột biến).
• Sự thay thế nucleotide dẫn đến codon dừng và protein bị cắt ngắn sớm. Loại biến thể này dẫn đến một loại protein bị rút ngắn có thể hoạt động không đúng cách, không có chức năng hoặc bị phá vỡ. Điều này được gọi là thay đổi mức dừng hoặc một biến thể vô nghĩa (đột biến).

1.2.2. Indel

Indel là viết tắt của chèn hoặc xóa, điều này đề cập đến một đoạn nhỏ của ADN (thường ít hơn 50 cặp bazơ) đã được chèn vào hoặc bị xóa khỏi bộ gen.

Trong quá trình dịch mã, trình tự mRNA được đọc theo nhóm ba bazơ (codon), với mỗi codon tương ứng với một axit amin cụ thể. Nếu độ dài của một indel không phải là bội số của ba thì nó có thể dẫn đến dịch chuyển khung.

Sự dịch chuyển khung sẽ làm thay đổi khung đọc của tất cả các base còn lại, dẫn đến phần còn lại của gen được dịch mã không chính xác. Điều này sẽ làm thay đổi đáng kể sản phẩm dịch mã, thường dẫn đến sự phân rã có mục tiêu của mRNA.

1.2.3. Sự thay đổi cấu trúc

Sự thay đổi cấu trúc là một trong các loại đột biến gen. Đây là sự sắp xếp lại lớn (lớn hơn 50 cặp bazơ) của một phần bộ gen và có thể là sự xóa bỏ, sao chép, chèn thêm, đảo ngược, chuyển vị hoặc sự kết hợp của chúng.

Sự thay đổi số lượng bản sao (CNV) là sự sao chép hoặc xóa bỏ làm thay đổi số lượng bản sao của một đoạn DNA cụ thể trong bộ gen. Các biến thể cấu trúc có liên quan đến một số tình trạng, bao gồm bệnh thận đa nang, bệnh cơ tim, xơ cứng teo cơ một bên (ALS) và một số trường hợp khuyết tật trí tuệ.

• Chèn: Sự chèn thêm làm thay đổi trình tự ADN bằng cách thêm một hoặc nhiều nucleotide vào gen. Kết quả là protein được tạo ra từ gen có thể không hoạt động bình thường.
• Xóa: Sự mất đoạn làm thay đổi trình tự ADN bằng cách loại bỏ ít nhất một nucleotide trong gen. Sự xóa bỏ nhỏ loại bỏ một hoặc một vài nucleotide trong gen, trong khi sự xóa bỏ lớn hơn có thể loại bỏ toàn bộ gen hoặc một số gen lân cận. ADN bị xóa có thể làm thay đổi chức năng của protein hoặc các protein bị ảnh hưởng.
• Xóa-Chèn: Biến thể này xảy ra khi sự xóa và chèn xảy ra đồng thời ở cùng một vị trí trong gen. Trong một biến thể chèn đoạn, ít nhất một nucleotide bị loại bỏ và ít nhất một nucleotide được chèn vào. Tuy nhiên, sự thay đổi phải đủ phức tạp để khác với sự thay thế đơn giản. Protein tạo thành có thể không hoạt động bình thường. Biến thể xóa-chèn (delins) cũng có thể được gọi là biến thể chèn-xóa (indel).
• Sự trùng lặp: Sự nhân đôi xảy ra khi một đoạn kéo dài của một hoặc nhiều nucleotit trong gen được sao chép và lặp lại bên cạnh trình tự ADN ban đầu. Loại biến thể này có thể làm thay đổi chức năng của protein được tạo ra từ gen đột biến.
• Đảo ngược: Sự đảo ngược làm thay đổi nhiều hơn một nucleotit trong gen bằng cách thay thế trình tự ban đầu bằng trình tự tương tự theo thứ tự ngược lại.
• Dịch chuyển khung: Khung đọc bao gồm các nhóm ba nucleotit mà mỗi nhóm mã cho một axit amin. Một biến thể khung đọc xảy ra khi có một sự bổ sung hoặc mất nucleotide và thay đổi các nhóm cũng như mã cho tất cả axit amin phía sau đó. Protein tạo thành thường không có chức năng. Các phần chèn, xóa và sao chép đều có thể là các biến thể dịch chuyển khung.
• Lặp lại mở rộng: Một số vùng của ADN chứa các chuỗi nucleotide ngắn được lặp lại một số lần liên tiếp. Ví dụ, một lần lặp lại trinucleotide được tạo thành từ trình tự của ba nucleotide và một lần lặp lại tetranucleotide được tạo thành từ trình tự của bốn nucleotide. Sự mở rộng lặp lại là một dạng biến thể làm tăng số lần chuỗi ADN ngắn được lặp lại. Loại biến thể này có thể khiến protein tạo thành hoạt động không bình thường.

Có những vấn đề và khó khăn trong việc phân loại biến thể gen thành các nhóm riêng biệt và chưa đạt được sự đồng thuận rõ ràng trong việc xác định biến thể di truyền. Do đó, sự phân biệt đối với một số biến thể di truyền là khá mơ hồ tại thời điểm này.

Mặc dù SNP được định nghĩa là sự thay thế nucleotide đơn lẻ, nhưng đôi khi sự chèn hoặc loại bỏ nucleotide đơn lẻ cũng thuộc loại này. Nói chung, đột biến điểm bao gồm cả thay thế nucleotide đơn và xóa nucleotide đơn, mặc dù chúng chỉ được phân loại như vậy khi tần số quần thể của chúng nhỏ hơn 1%.

Điều này khác với đa hình, thuật ngữ được dành riêng cho những biến thể di truyền có tần số quần thể cao hơn giới hạn tùy ý 1% tương tự như SNP.

Lặp lại song song có thể được chia thành hai loại: Lặp lại song song ngắn (STR) thường đề cập đến các lần lặp lại song song, trong đó độ dài trình tự là tám nucleotide trở xuống và các lần lặp lại song song dài hơn được đánh dấu là số lần lặp lại song song với nhau (VNTRs). Chúng còn được gọi là tế bào vi mô và tế bào minisatellite.

Như vậy, rõ ràng là sự phân biệt giữa hai lớp chỉ dựa trên độ dài của chuỗi lặp lại, nhưng nó chỉ là một điểm cắt tùy ý. Các loại tế bào vi mô phổ biến nhất là lặp lại di-, tri- và tetra-nucleotide.

Tuy nhiên, sự lặp lại của nucleotide giống hệt nhau của một số bazơ hoặc theo chiều dài hơn. Nghĩa là các nucleotide giống hệt nhau liên tiếp trong ADN được gọi là trình tự homopolymer (ví dụ: GGGGG hoặc AAAAA). Mặc dù trình tự lặp lại song song là đơn giản so với những thay đổi hoặc sắp xếp lại trình tự ADN khác phức tạp hơn, những trình tự đơn giản này có thể được lặp lại từ hàng chục đến hàng trăm lần, do đó tạo ra tính dị hợp tử cao hoặc đa dạng về alen.

Ranh giới hoặc sự phân biệt giữa loại biến thể thay đổi số lượng bản sao và indels thậm chí còn mờ mịt hơn. Trong cơ sở dữ liệu về các biến thể bộ gen (DGV), việc xóa và sao chép/chèn thêm lớn hơn 1 kb được phân loại là 'CNV', trong khi những phần từ 100 bp đến 1 kb được nhóm thành 'InDels'.

Do đó, vài trăm nghìn indel còn lại trong phạm vi từ vài nucleotide đến hàng chục nucleotide, được xác định trong các thí nghiệm giải mã lại toàn bộ bộ gen gần đây, hiện không có danh mục riêng.

Có lẽ cần phải tạo một danh mục mới như 'indels ngắn' để phù hợp với chúng và những indels từ 100 bp đến 1 kb có lẽ nên được đổi tên thành 'indels trung gian'.

Tương tự như biến thể gen đa hình nucleotide đơn (SNP), các biến thể thay đổi số lượng bản sao (CNV) phổ biến có tần số dân số từ 1% trở lên được gọi là đa hình số bản sao. Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu, CNV được phát hiện ở hai hoặc nhiều cá thể cũng được coi là đa hình số bản sao.

Tuy nhiên, ngoài những thay đổi nucleotide đơn lẻ, chẳng hạn như SNP, tất cả các biến thể di truyền có thể được phân nhóm rộng rãi dưới cái ô của các biến thể cấu trúc. Thậm chí còn khó hiểu hơn khi một loạt các tên được sử dụng để mô tả về cơ bản cùng một biến thể di truyền.

Ví dụ, các biến thể số lượng bản sao quy mô lớn và các biến thể kích thước trung bình đã được sử dụng để mô tả CNV trước khi thuật ngữ này được giới thiệu. Một số nghiên cứu dựa trên mảng lai ghép bộ gen so sánh đã sử dụng sự tăng và giảm nhiễm sắc thể để chỉ ra sự sao chép cũng như mất đoạn tương ứng.

Mặc dù có nhiều loại biến thể di truyền và thuật ngữ khác nhau đã được sử dụng, nhưng đáng chú ý là các định nghĩa hoặc kích thước khá khác nhau. Hơn nữa, các phân loại không có cơ sở sinh học, nghĩa là chúng không được phân loại theo các cơ chế làm trung gian cho sự xuất hiện của chúng.

Thay vào đó, việc phân loại chỉ đơn giản dựa trên các kiểu thay đổi trình tự ADN và kích thước của chúng. Do đó, điều quan trọng hơn là cần mô tả đặc điểm của các biến thể gen đang được phát hiện và xác định.