Các thuốc đang được nghiên cứu trong điều trị HBV ở trẻ em

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Các loại thuốc hiện có chống lại HBV có những hạn chế cố hữu. NA an toàn và dung nạp tốt và thường thành công trong việc ngăn chặn sự sao chép. Chúng không có tác dụng chữa bệnh, vì chúng hoạt động ở giai đoạn muộn của chu kỳ virus và không ngăn cản sự tồn tại của HBV-DNA ở dạng tích hợp hoặc từng đợt.

IFNs có hiệu quả hạn chế và tác dụng phụ thường xuyên, nhưng chúng có nhiều khả năng đạt được điều trị “chức năng” nhất định với việc mất HBeAg hoặc HBsAg, chuyển đổi huyết thanh, transaminase bình thường và không phát hiện được virus). Nhiều loại hợp chất mới khác nhau đang được nghiên cứu với mục đích đạt được tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBsAg cao. Các loại thuốc ứng cử viên có liên quan đến lĩnh vực nhi khoa, vì hầu hết tất cả đều hoạt động như các chất điều chỉnh miễn dịch để đạt được đột phá về khả năng dung nạp. Các phân tử hiện đang ở giai đoạn II và các thử nghiệm sau này được liệt kê và tóm tắt trong Bảng 1

Thuốc ức chế tập hợp Capsid
Thuốc ức chế tập hợp Capsid là chất kháng vi-rút bổ sung cho NA. JNJ-56136379 là một hợp chất uống có hai cơ chế riêng biệt, ức chế sự đóng gói của RNA tiền gen (pgRNA) và sự hình thành của DNA vòng kín (ccc) cộng hóa trị. Nó đã được nghiên cứu trên 57 đối tượng với CHB được điều trị trong 28 ngày. HBV-DNA và HBV-RNA giảm ở tất cả các liều thử nghiệm và HBV-DNA không thể phát hiện được vào cuối nghiên cứu ở một phần ba số bệnh nhân. Tuy nhiên, không có trường hợp nào đạt được chuyển đổi huyết thanh HBsAg / HBsAb. ABI-H0731 (Vebicorvir) là một hợp chất uống ức chế quá trình đóng gói, liên kết với protein lõi, và do đó ngăn chặn quá trình đóng gói pgRNA thành nucleocapsid. Một nghiên cứu giai đoạn I được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh và 38 bệnh nhân CHB cho biết khả năng dung nạp tốt và giảm virus trong máu nhanh chóng nhưng tạm thời. Hai nghiên cứu giai đoạn II đang được tiến hành, kết quả tạm thời cho thấy ở những bệnh nhân đã bị ức chế NA, việc bổ sung Vebicorvir đã ức chế đáng kể mức HBV-RNA. Ở những bệnh nhân chưa từng điều trị, sự kết hợp của nó với dịch vụ chăm sóc tiêu chuẩn dẫn đến việc giảm nồng độ HBV DNA nhiều hơn
Các chất ức chế bài tiết cao phân tử axit nucleic
Các chất ức chế bài tiết cao phân tử axit nucleic làm giảm sự giải phóng các phần tử virus nhỏ HBsAg, được coi là rất quan trọng trong quá trình suy kiệt hệ thống miễn dịch, do đó có lợi cho sự mất HBsAg và chuyển đổi huyết thanh thành HBsAb. Polyme REP-2139, được tiêm tĩnh mạch mỗi tuần một lần, đã được lựa chọn vì khả năng dung nạp của nó trong nhóm này. Việc sử dụng tuần tự REP-2139 và peg-IFN-a trong đồng nhiễm HBV / HDV mãn tính trong khoảng thời gian 63 tuần, dẫn đến mất HBsAg kéo dài và chuyển đổi huyết thanh thành HBsAb ở sáu trong số 12 bệnh nhân. HBV-DNA và HDV-RNA âm tính ở bảy bệnh nhân khi kết thúc điều trị và chín bệnh nhân sau 1 năm theo dõi. Ở CHB HBeAg âm tính, REP-2139 hoặc chất tương tự REP-2165 của nó được sử dụng kết hợp với tenofovir và peg-IFN-a và đạt được sự chuyển đổi huyết thanh HBsAg / HBsAb bền vững ở 41% bệnh nhân và kiểm soát chức năng (HBV-DNA không thể phát hiện và bình thường transaminase) trong 77%, một kết quả chưa từng có

Thuốc can thiệp RNA

Can thiệp RNA là một chiến lược đầy hứa hẹn khác nhằm mục đích làm im lặng quá trình dịch mã của virus và sau đó làm giảm HBsAg. Các báo cáo sơ bộ về hiệu quả có sẵn từ các nghiên cứu giai đoạn I / II đang diễn ra trên CHB liên quan đến việc sử dụng 3 moly RNA can thiệp (si) nhỏ JNJ-3989 (ARO-HBV). Bất kể tình trạng HBeAg và điều trị trước đó, HBsAg giảm 97% -100% sau một liều và phần lớn những người tham gia đạt được sự mất HBsAg và giảm đáng kể HBV-DNA ngay sau khi hoàn thành phác đồ. Loại thuốc này nhằm mục đích phá vỡ sự ngăn chặn miễn dịch đối với vi rút, như được đề xuất bởi một thử nghiệm đang diễn ra ở người lớn có khả năng chịu miễn dịch. Các kết quả tạm thời tương tự đã được báo cáo trong một thử nghiệm của siRNA VIR-2218
Thuốc điều biến miễn dịch
Thuốc điều biến miễn dịch là một nhóm thuốc kháng vi-rút ứng cử viên không đồng nhất nhắm vào các tác nhân khác nhau của khả năng miễn dịch bẩm sinh. Inarigivir là chất chủ vận thụ thể nhận dạng mẫu RIG-1, chất chủ vận của nó kích hoạt phản ứng IFN-I. Kết quả cuối cùng của thử nghiệm ACHIEVE giai đoạn II đã chứng minh sự giảm HBV-DNA phụ thuộc vào liều sau khi đơn trị liệu bằng inarigivir, và điểm cuối của việc giảm HBsAg> 0,5 log 10 đã đạt được ở 22% bệnh nhân. Selgantolimod (trước đây là GS-9688), là một chất chủ vận Toll-like-receptor (TLR8) mạnh, được sử dụng bằng đường uống có khả năng gây ra yếu tố hoại tử khối u-, IFN-γ, interleukin (IL) -12, và biểu hiện IL-18. Kết quả tạm thời của nghiên cứu giai đoạn II cho thấy nó làm giảm đáng kể HBsAg ở 16% -30% bệnh nhân CHB và đôi khi mất HBsAg trong 24 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Bulevirtide là chất ức chế xâm nhập virus duy nhất được EMA phê duyệt vào năm 2020 đối với đồng nhiễm HBV / HDV, trong khi nó đang trong nghiên cứu giai đoạn II đối với CHB âm tính với HBeAg (NCT02881008). Nó liên kết với natri taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) để ngăn chặn HBV xâm nhập vào tế bào gan. Kết hợp với peg-IFN-a, nó được chứng minh là làm giảm đáng kể HBV-DNA và HDV-DNA so với peg-IFN-a đơn thuần. Hình 1 mô tả các cơ chế hoạt động khác nhau của các sản phẩm điều tra HBV. Mặc dù vẫn còn nhiều bước để đạt được sự sẵn có trong dân số trẻ em, nhưng những loại thuốc này chắc chắn sẽ thay đổi gánh nặng của HBV ở trẻ em nhiều như ở người lớn. Quan điểm của các phương pháp điều trị khả thi và chữa khỏi nhằm mục đích phá vỡ khả năng chịu đựng sẽ làm tăng nỗ lực loại trừ HBV sớm trong đời.

Các cách tiếp cận nghiên cứu mới về bệnh viêm gan mãn tính. cccDNA: DNA vòng kín cộng hóa trị; DNA-: Tổng hợp sợi DNA âm tính; DNA +: Tổng hợp DNA sợi cảm giác dương tính; EGFR: Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì; NTCP: Natri taurocholate cotransporting polypeptide; HBcAg: Kháng nguyên lõi viêm gan B; HBeAg: Kháng nguyên e viêm gan B; HBsAg: Kháng nguyên bề mặt viêm gan B; NAPs: Các polyme axit nucleic; pgRNA: RNA tiền gen; preC RNA: RNA tiền lõi; PRR: Cơ quan nhận dạng mẫu; rcDNA: DNA hình tròn giãn; SVP: Hạt virus nhỏ; TLR: Cơ quan thụ cảm giống như điện thoại di động.